Contexte. La fonction biologique d’un gène dépend généralement d’interactions entre des complexes protéiques, des voies de signalisation et des réseaux de régulation. Les outils issus des programmes de séquençage des génomes ont permis d’accéder à une analyse globale de l’expression des gènes (transcriptome, protéome). L’exploitation des données massives issues de la génomique fonctionnelle fonde la biologie des systèmes qui porte sur une approche intégrée des voies métaboliques, cascades de signalisation et réseaux de régulation. La biologie des systèmes fait appel à des méthodes mathématiques et à des outils informatiques pour modéliser les processus biologiques et concevoir de nouvelles expériences. C’est à ces recherches que se consacre l’équipe animée par Denis Thieffry. Elle développe des méthodes mathématiques et informatiques pour la modélisation dynamique qualitative de réseaux de régulation. Les nouveaux algorithmes (simulations logiques, identification d’attracteurs, analyse de circuit, réduction de modèles) sont intégrés dans une suite logicielle, GINsim, qui permet de construire des modèles logiques, ainsi que de les analyser et les simuler. Ce logiciel est accessible gratuitement avec une base de modèles biologiques.

Résultats marquants. L’équipe a entrepris de modéliser les différents modules de régulation contrôlant la segmentation de l’embryon de drosophile, ainsi que la formation de compartiments dans les disques imaginaux d’aile. Les modèles générés reproduisent les résultats de l’ensemble des perturbations génétiques recensées à ce jour. En prolongement de ces travaux et en collaboration avec l’EMBL, le réseau qui contrôle la spécification du mésoderme embryonnaire en cellules musculaires et cardiaques est en cours de modélisation. En parallèle, l’équipe modélise le réseau qui contrôle le cycle cellulaire chez les eucaryotes, avec comme modèle la levure Saccharomyces cerevisiae. Elle a développé une approche modulaire qui permet d’intégrer des modèles pour l’oscillateur central, le point de contrôle morphogénétique et les mécanismes de sortie du cycle. Ce travail a conduit à un modèle sophistiqué, qui reproduit le comportement du système en réponse à environ 150 perturbations différentes. Cette approche a également débouché sur une analyse comparative systématique des rôles de circuits de régulation contrôlant le cycle cellulaire dans différents organismes. Dans le cadre de projets collaboratifs, l’équipe participe également à la construction de modèles dynamiques pour le contrôle de fonctions cellulaires chez les mammifères. Financé par le PCRD7, le consortium APO-SYS (PCRD7) vise à déchiffrer les différentes voies impliquées dans le contrôle de la mort cellulaire programmée (apoptose). Les données générées sont progressivement intégrée dans des modèles dynamique des réseaux contrôlant le choix entre différentes modalités de mort cellulaire, survie ou prolifération. En collaboration avecdes chercheurs du DKFZ, l’équipe étudie également les mécanismes de la prolifération cellulaire incontrôlée dans des cancers du sein afin d’identifier des points d’intervention potentielle. Enfin, avec des chercheurs de l’IGC (Portugal) et du CRG (Espagne), l’équipe développe des modèles pour la différenciation hématopoiétique et l’activation des cellules immunitaires.