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Jean-François Brunet

Développement et évolution des circuits neuronaux

Le système nerveux viscéral (SNV) assure l’homéostasie corporelle en contrôlant les organes respiratoires, cardiovasculaires et digestifs. La composante centrale du SNV est une série d’arcs réflexes reliant les viscères au bulbe rachidien et dont la plupart des neurones dépendent d’un même facteur de transcription, le gène à homéoboîte Phox2b, véritable « maître gène » du SNV. Les travaux de l’équipe animée par Jean-François Brunet portent sur le développement, l’évolution et la physiologie du SNV, et le rôle de Phox2b.

Résultats marquants

Sur le plan embryologique, l’équipe a élucidé la façon dont se forment les ganglions parasympathiques, à partir des precusrseurs des cellules de Schwann de leurs nerfs afférents ; a montré la dualité de la crête dite "vagale", source de neurones entériques, comprenant des precusrseurs des cellules de Schwann du nerf vague, et la partie la plus rostrale de la crête troncale (sympathique) ; a montré que la voie autonome sacrée, classiquement considérée comme parasympathique est génétiquement sympathique.

Sur le plan évolutif, tirant avantage de la grande spécificité de Phox2b pour le SNV, l’équipe étudie l’histoire évolutive de ses circuits en examinant l’expression du gène chez des espèces plus ou moins éloignées des vertébrés. Elle a montré que le ganglion cérébral des tuniciers adultes (Ciona intestinalis) contient des homologues des motoneurones branchiaux des vertébrés (qui sont les motoneurones respiratoires des poissons). Les motoneurones crâniens ont donc existé avant les craniates. Plus récemment, l’équipe a montré que la dichotomie viscéro-somatique des circuits sensori-moteurs, en charge respectivement de l’homéostasie et des relations avec le milieu extérieur, marquée génétiquement par des déterminants transcriptionnels distincts, était présente chez les mollusques (gastéropodes et céphalopodes), et était donc ancestrale aux bilatériens.

Sur le plan physiologique l’équipe en collaboration avec le laboratoire de Gilles Fortin, a élucidé un rôle de Phox2b dans la respiration, révélé par des mutations dans le gène humain à l’origine du syndrome d’Ondine ou d’Hypoventilation Centrale Congénitale (CCHS). L’équipe a montré, chez une série de mutants constitutifs et conditionnels pour Phox2b qu’un petit groupe de neurones dans le cerveau postérieur, le « noyau rétrotrapézoide », était essentiel au chémoréflexe central, et qu’une lésion à ce niveau était responsable des troubles respiratoires d’un modèle murin de CCHS. Nous avons identifié un centre organisateur du lappement dans la formation réticulée, fait de neurones Phox2b+

Les travaux physiologiques actuels, sous la direction de Gilles Fortin qui nous a rejoints à l’ENS, concernent la respiration, une des trois fonctions viscérales cardinales avec le contrôle cardio-vasculaire et la digestion, est un comportement vital, relativement simple et conservé chez les vertébrés. Ce modèle d’étude est utilisé pour tenter d’identifier les principes par lesquels les circuits neuronaux orchestrent le contrôle précis et opportun du comportement. Nous cherchons à comprendre comment le système nerveux peut générer/moduler une activité rythmique permanente et structurer les commandes neuronales qui assurent la respiration homéostatique (échange gazeux dans les poumons) et non-homéostatique (par exemple, la vocalisation).
Pour déchiffrer la façon dont les circuits respiratoires du tronc cérébral s’engagent dans le contrôle de diverses tâches fonctionnelles, il faut démêler les sous-populations neuronales organisées en circuits spécifiques avec des fonctions exécutives dédiées. Ces questions sont abordées par le biais d’approches multiples qui incluent la génétique de pointe chez la souris, des stratégies virales pour le traçage des circuits, la manipulation fonctionnelle (opto-/chimio-génétique) et des moyens biophysiques (par exemple, l’électrophysiologie, l’imagerie calcique...) et de vidéo tracking pour l’analyse comportementale quantitative. Grâce à des investigations à différents stades de développement, ces approches touchent également aux mécanismes d’assemblage des circuits.

Dufour, H, Chettouh, Z, Deyts, C, de Rosa, R, Goridis, C, Joly, J.-S
and Brunet, J.-F. Precraniate origin of cranial motoneurons. Proc. Nat.
Acad. Sci.
USA (2006), 103 — 8727-8732.

Dubreuil V., Ramanantsoa N., Trochet D., Vaubourg V., Amiel J.,
Gallego J., Brunet J.-F*., and Goridis G.*, A human mutation in the
transcription factor Phox2b causes lack of CO2 chemosensitivity, fatal
central apnoea and specific loss of parafacial neurons. Proc. Nat. Acad.
Sci.
USA (2008), 105 — 1067-1072. *co-corresponding authors

Nomaksteinsky M., Röttinger E., Dufour HD., Chettouh Z., Lowe CJ.,
Martindale MQ., Brunet J.-F.
Centralization of the Deuterostome Nervous System Predates Chordates.
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Dubreuil V., Thoby-Brisson M., Rallu M., Persson M., Pattyn A.,
Birchmeier C., Brunet J.-F.*, Fortin G.*, Goridis C.*
Defective respiratory rhythmogenesis and loss of central chemosensitivity in Phox2b
mutants targeting retrotrapezoid nucleus neurons.
J. Neurosci. (2009), 29 — 14836-46.*corresponding authors

Coppola E., Rallu M., Richard J., Dufour S., Riethmacher D., Guillemot
F., Goridis C., Brunet J.-F., Epibranchial ganglia orchestrate the
development of the cranial neurogenic crest. Proc. Nat. Acad. Sci.
USA (2010), 107 : 2066-2071.

D’Autréaux F, Coppola E, Hirsch MR, Birchmeier C, Brunet JF.
Homeoprotein
Phox2b commands a somatic-to-visceral switch in cranial sensory pathways.
Proc. Nat. Acad. Sci. USA. (2011) 108 : 20018-23.

Nomaksteinsky M, Kassabov S, Chettouh Z, Stoeklé HC, Bonnaud L, Fortin G, Kandel ER and Brunet JF
Ancient origin of somatic and visceral neurons
BMC Biology (2013), 11:53

Espinosa-Medina I, Outin E, Picard C.A, Chettouh Z, Dymecki S, Consalez G.G, Coppola E, Brunet JF.
Parasympathetic ganglia derive from Schwann cell precursors
Science (2014) 345 : 87-90.

Ruffault, P.-L., D’Autréaux, F., Hayes, J.A., Nomaksteinsky, M., Autran, S., Fujiyama, T., Hoshino, M., Hägglund, M., Kiehn, O., Brunet, J.-F., et al.
The retrotrapezoid nucleus neurons expressing Atoh1 and Phox2b are essential for the respiratory response to CO 2.
eLife. 2015 ; 4 : e07051.

Espinosa-Medina I, Saha O, Boismoreau F, Chettouh Z, Rossi F, Richardson WD, Brunet JF
The sacral autonomic outflow is sympathetic
Science (2016) 354 : 893-897

Espinosa-Medina I, Jevans B, Boismoreau F, Chettouh Z, Enomoto H, Müller T, Birchmeier C, Burns A.J., Brunet JF
Dual origin of enteric neurons in vagal Schwann cell precursors and the sympathetic neural crest
Proc. Nat. Acad. Sci. USA. (2017) 114 : 11980-11985

Espinosa-Medina I, Saha O, Boismoreau F, Brunet JF
The "sacral parasympathetic" : ontogeny and anatomy of a myth
Clin. Auton. Res. (2017)

Bowen Dempsey, Selvee Sungeelee, Phillip Bokiniec, Zoubida Chettouh, Séverine Diem, Sandra Autran, Evan R. Harrell, James F.A. Poulet, Carmen Birchmeier, Harry Carey, Auguste Genovesio, Simon McMullan, Christo Goridis, Gilles Fortin†, Jean-François Brunet†.
An executive center for the intake of liquids
bioRxiv 2021.07.02.450862 (2021)