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Pierre Paoletti

Récepteurs du glutamate et synapses excitatrices

Contexte


Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central (SNC) des Vertébrés. Il agit au niveau post-synaptique en se liant à plusieurs récepteurs dont les récepteurs-canaux NMDA (N-méthyl-D-aspartate). Ces derniers contiennent un canal ionique perméable aux cations et sont largement exprimés dans le SNC. Ils jouent un rôle fondamental dans la plasticité synaptique associée aux processus cognitifs tels que l’apprentissage et la mémoire. Ces récepteurs étant également impliqués dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques (épilepsie, neurodégénérescence, troubles cognitifs), constituent des cibles thérapeutiques à fort potentiel. Les récepteurs NMDA sont des assemblages oligomériques incorporant différentes sous-unités au sein d’un répertoire de trois sous-familles : GluN1, GluN2 (A, B, C et D) et GluN3 (A et B). Dans le SNC, ce sont majoritairement des tétramères constitués de 2 sous-unités GluN1 et 2 sous-unités GluN2. Ainsi, in vivo, plusieurs populations de ces récepteurs co-existent selon le type de sous-unité GluN2 incorporé dans le complexe récepteur. L’équipe de Pierre Paoletti étudie l’architecture moléculaire et les mécanismes de fonctionnement de ces récepteurs, leur diversité pharmacologique et leur implication dans la physiologie et la pathologie de la synapse excitatrice. Ces travaux combinent des approches à la fois moléculaires, biophysiques et physiologiques, alliant ingénierie de récepteurs, modélisation structurale, électrophysiologie cellulaire, développement d’outils d’optogénétique et de bio-senseurs pour sonder le microenvironnement synaptique ainsi que la génération de souris génétiquement modifiées.

Résultats marquants


Au cours de la décennie écoulée, les chercheurs de cette équipe ont obtenu une série de résultats originaux sur les récepteurs NMDA, touchant à la fois des aspects mécanistiques, structuraux, pharmacologiques et physiopathologiques. Ils ont notamment fait d’importantes contributions dans la compréhension des mécanismes fondamentaux qui régissent leur fonctionnement en identifiant des régions clés du récepteur pour le contrôle de leur activité et en élucidant l’arrangement spatial des sous-unités GluN1 et GluN2 autour du canal ionique. Ils ont mis à jour des déterminants structuraux de leur diversité pharmacologique et révélé un nouveau site modulateur liant des agents neuroprotecteurs. A l’aide de souris ‘knock-in’ portant des mutations ponctuelles spécifiques de certaines sous-unités, ces chercheurs ont également découvert que le zinc agit comme puissant inhibiteur allostérique des récepteurs NMDA contenant la sous-unité GluN2A, et que l’interaction zinc-GluN2A joue un rôle critique dans le traitement de l’information nociceptive. En plus d’apporter la première démonstration que l’ion zinc est un modulateur endogène de la neurotransmission excitatrice, ce travail a ouvert des perspectives nouvelles sur la physiopathologie de la douleur et sa prise en charge clinique. L’ensemble des travaux de cette équipe contribue à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires en jeu dans l’activation et la régulation des récepteurs NMDA et de la transmission synaptique excitatrice en général. Ils livrent des pistes originales pour la conception de molécules capables de moduler finement et sélectivement certains sous-types de ces récepteurs, étape clé pour le développement d’une nouvelle pharmacologie de la signalisation glutamatergique.

Gielen M, Siegler Rechtless B, Mony L, Johnson JW and Paoletti P. Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits. Nature (2009), 459, 703-707.

Nozaki C*, Vergnano AM*, Filliol D, Ouagazzal AM, Le Goff A, Carvalho S, Reiss D, Gaveriaux-Ruff C, Neyton J, Paoletti P# and Kieffer B#. Zinc alleviates pain through high-affinity binding to the NMDA receptor NR2A subunit. Nature Neuroscience (2011), 14, 1017-1082.

Mony L, Zhu S, Carvalho S and Paoletti P. Molecular basis of positive allosteric modulation of GluN2B NMDA receptors by polyamines. EMBO Journal (2011), 30, 3134-3146.

Zhu S, Stroebel D, Yao CA, Taly A and Paoletti P. Allosteric signaling and dynamics of the clamshell-like NMDA receptor GluN1 N-terminal domain. Nature Structural & Molecular Biology (2013), 20, 477-85.

Paoletti P, Bellone C and Zhou Q. (2013) NMDA receptor subunit diversity : impact of receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience (2013), 14, 383-400.

Genetically encoding a light switch in an ionotropic glutamate receptor reveals subunit-specific interfaces. Zhu S*, Riou M*, Yao CA, Carvalho S, Rodriguez PC, Bensaude O, Paoletti P# and Ye S#. PNAS (USA) 2014 Apr 22 ;111(16):6081-6.

Zinc dynamics and action at excitatory synapses. Vergnano AM*, Rebola N*, Savtchenko LP*, Pinheiro PS, Casado M, Kieffer BL, Rusakov DA, Mulle C# and Paoletti P#. Neuron 2014 Jun 4 ;82(5):1101-14.

* co-1st author, #co-senior author




The N-terminal domain controls receptor gating and pharmacology
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Zinc action at excitatory synapses
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Light-sensitive NMDARs using genetically-encoded unnatural AAs
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