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Jean-François Brunet

Développement et évolution des circuits neuronaux

Le système nerveux viscéral (SNV) assure l’homéostasie corporelle en contrôlant les organes respiratoires, cardiovasculaires et digestifs. La composante centrale du SNV est une série d’arcs réflexes reliant les viscères au bulbe rachidien et dont la plupart des neurones dépendent d’un même facteur de transcription, le gène à homéoboîte Phox2b, véritable « maître gène » du SNV. Les travaux de l’équipe animée par Jean-François Brunet portent sur le développement, l’évolution et la physiologie du SNV, et le rôle de Phox2b.

Résultats marquants.

Sur le plan embryologique, l’équipe a récemment établi, par inactivation conditionnelle de Phox2b dans divers segments des circuits viscéraux, que certains neurones viscéraux dirigent le développement des autres. En d’autres termes il existe un processus d’ « auto-assemblage » du circuit neuronal.
L’équipe a également montré que, dans les neurones sensoriels, Phox2b agit comme un commutateur entre l’identité somatique (correspondant aux récepteurs du toucher et de la douleur) et l’identité viscérale (correspondant aux récepteurs des paramètres physiologiques).

Sur le plan évolutif, tirant avantage de la grande spécificité de Phox2b pour le SNV, l’équipe étudie l’histoire évolutive de ses circuits en examinant l’expression du gène chez des espèces plus ou moins éloignées des vertébrés. Elle a montré que le ganglion cérébral des tuniciers adultes (Ciona intestinalis) contient des homologues des motoneurones branchiaux des vertébrés (qui sont les motoneurones respiratoires des poissons). Les motoneurones crâniens ont donc existé avant les craniates. Plus récemment, l’équipe a montré que la dichotomie viscéro-somatique des circuits sensori-moteurs, en charge respectivement de l’homéostasie et des relations avec le milieu extérieur, marquée génétiquement par des déterminants transcriptionnels distincts, était présente chez les mollusques (gastéropodes et céphalopodes), et était donc ancestrale aux bilatériens.

Sur le plan physiologique l’équipe a élucidé un rôle de Phox2b dans la respiration, révélé par des mutations dans le gène humain à l’origine du syndrome d’Ondine ou d’Hypoventilation Centrale Congénitale (CCHS). L’équipe a montré, chez une série de mutants constitutifs et conditionnels pour Phox2b qu’un petit groupe de neurones dans le cerveau postérieur, le « noyau rétrotrapézoide », était essentiel au chémoréflexe central, et qu’une lésion à ce niveau était responsable des troubles respiratoires d’un modèle murin de CCHS.

Dufour, H, Chettouh, Z, Deyts, C, de Rosa, R, Goridis, C, Joly, J.-S
and Brunet, J.-F. Precraniate origin of cranial motoneurons. Proc. Nat.
Acad. Sci.
USA (2006), 103 — 8727-8732.

Dubreuil V., Ramanantsoa N., Trochet D., Vaubourg V., Amiel J.,
Gallego J., Brunet J.-F*., and Goridis G.*, A human mutation in the
transcription factor Phox2b causes lack of CO2 chemosensitivity, fatal
central apnoea and specific loss of parafacial neurons. Proc. Nat. Acad.
Sci.
USA (2008), 105 — 1067-1072. *co-corresponding authors

Nomaksteinsky M., Röttinger E., Dufour HD., Chettouh Z., Lowe CJ.,
Martindale MQ., Brunet J.-F.
Centralization of the Deuterostome Nervous System Predates Chordates.
Curr. Biol. (2009), 19 — 1-6.

Dubreuil V., Thoby-Brisson M., Rallu M., Persson M., Pattyn A.,
Birchmeier C., Brunet J.-F.*, Fortin G.*, Goridis C.*
Defective respiratory rhythmogenesis and loss of central chemosensitivity in Phox2b
mutants targeting retrotrapezoid nucleus neurons.
J. Neurosci. (2009), 29 — 14836-46.*corresponding authors

Coppola E., Rallu M., Richard J., Dufour S., Riethmacher D., Guillemot
F., Goridis C., Brunet J.-F., Epibranchial ganglia orchestrate the
development of the cranial neurogenic crest. Proc. Nat. Acad. Sci.
USA (2010), 107 : 2066-2071.

D’Autréaux F, Coppola E, Hirsch MR, Birchmeier C, Brunet JF.
Homeoprotein
Phox2b commands a somatic-to-visceral switch in cranial sensory pathways.
Proc. Nat. Acad. Sci. USA. (2011) 108 : 20018-23.

Nomaksteinsky M, Kassabov S, Chettouh Z, Stoeklé HC, Bonnaud L, Fortin G, Kandel ER and Brunet JF
Ancient origin of somatic and visceral neurons
BMC Biology (2013), 11:53

Espinosa-Medina I, Outin E, Picard C.A, Chettouh Z, Dymecki S, Consalez G.G, Coppola E, Brunet JF.
Parasympathetic ganglia derive from Schwann cell precursors
Science (2014) 345 : 87-90.

Ruffault, P.-L., D’Autréaux, F., Hayes, J.A., Nomaksteinsky, M., Autran, S., Fujiyama, T., Hoshino, M., Hägglund, M., Kiehn, O., Brunet, J.-F., et al.
The retrotrapezoid nucleus neurons expressing Atoh1 and Phox2b are essential for the respiratory response to CO 2.
eLife. 2015 ; 4 : e07051.

Espinosa-Medina I, Saha O, Boismoreau F, Chettouh Z, Rossi F, Richardson WD, Brunet JF
The sacral autonomic outflow is sympathetic
Science (2016) 354 : 893-897


Membres de l’équipe :

BRUNET Jean-françois (DR CNRS)
CHETTOUH Zoubida (TCN CNRS)
DE ROSA Renaud (MC ENS)
ESPINOSA Isabel (Doctorante)
FAN Di (Doctorante)
GORIDIS Christo (DR CNRS)
SAHA Orthis (Post-doctorant)
BOISMOREAU Franck (Doctorant)