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Xavier Morin

Division cellulaire et neurogenèse

Contexte

Toutes les cellules nerveuses, neurones et cellules gliales, produites au cours du développement du système nerveux des Vertébrés dérivent d’un réservoir initial de cellules souches organisées en une monocouche cellulaire, le neuroepithelium. Après une étape initiale de prolifération de ce réservoir, grâce à des divisions symétriques (mitoses), apparaissent des divisions dites asymétriques qui produisent deux cellules filles différentes : l’une demeure une cellule souche (auto renouvellement) tandis que l’autre va se différencier en neurone. La régulation spatio-temporelle de la transition divisions symétriques versus asymétriques détermine le moment d’apparition, la position des différentes populations de neurones et in fine la taille finale du cerveau. Les mécanismes qui président au choix entre ces deux modes de division ne sont pas encore bien compris. L’enjeu est important au niveau fondamental, mais aussi pour mieux comprendre l’origine de certaines pathologies, comme des microcéphalies.

Cette problématique est au cœur des recherches développées par l’équipe qui étudie la division asymétrique, processus régénérateur de diversité cellulaire, chez les vertébrés et les invertébrés.

Résultats marquants

Au cours de son post doctorat, Xavier Morin a identifié chez la drosophile un nouvel acteur de la division asymétrique, Partner of Inscuteable (Pins) qui possède chez les vertébrés plusieurs homologues dont LGN chez la souris. Afin de vérifier l’hypothèse d’une conservation de fonction chez les vertébrés, ce chercheur a étudié le rôle de LGN au cours du développement du système nerveux central, en prenant comme modèle l’embryon de poulet. L’équipe a mis en évidence que LGN, associé avec ses partenaires NuMA et Gai (la sous-unité alpha de protéines G hétérotrimériques) est essentiel pour orienter le fuseau mitotique dans le plan du neuroépithélium. Contrairement au modèle prédominant, qui propose une relation de causalité entre l’orientation de l’axe de division de cellules souches et le devenir de leurs descendantes, l’étude des défauts associés à la perte de fonction de LGN ou ses partenaires a révélé qu’une perturbation de l’axe de division des progéniteurs neuraux n’a pas d’effet direct sur l’acquisition de l’identité des cellules filles (cellule souche ou neurone). Il semblerait que, tout au moins dans le neuroépithélium, l’orientation planaire du fuseau réponde à la nécessité de préserver l’architecture de ce tissu en y maintenant les cellules filles issues des mitoses.

L’équipe poursuit l’étude de la dynamique et des mécanismes moléculaires de l’orientation du fuseau mitotique par des approches gain /perte de fonction. L’imagerie en temps réel in vivo de cellules en cours de divisions dans la moelle épinière en développement a permis de montrer que l’orientation du fuseau mitotique suit un modèle spatio-temporel spécifique contrôlé par une distribution sub-cellulaire précise de LGN et NuMA. Nous avons également montré qu’un régulateur de la polarité apico-basale, DLG1, est essentiel à la localisation et à la fonction du complexe LGN. Ces données ne suffisent pas à expliquer la dynamique spatiale et temporelle de mise en place de ce complexe, dont la localisation et l’activité sont restreintes à la phase de mitose. De nombreux régulateurs restent à découvrir pour comprendre les mécanismes responsables de l’orientation du fuseau mitotique dans le neuroepithelium embryonnaire et dans d’autres tissus épithéliaux. Florencia di Pietro a développé un modèle de divisions orientées in vitro afin d’effectuer un crible génétique destiné à identifier de nouveaux acteurs de ce mécanisme. Afin d’analyser l’immense volume de données généré par ce projet, Yingbo Li développe un algorithme d’analyse automatique permettant d’identifier et mesurer les évènements de division cellulaire dans les différentes conditions du crible.

Samuel Tozer et Chooyoung Baek explorent d’autres mécanismes qui pourraient réguler le choix entre division symétrique et asymétrique dans les cellules souches neurales. En particulier, ils utilisent des gains et pertes de fonction et l’imagerie en temps réel de la division et de la différentiation cellulaires dans le tube neural de poulet, pour étudier l’hypothèse suivant laquelle la distribution asymétrique de régulateurs de la voie de signalisation Notch dans les progéniteurs neuroepithéliaux en division permettrait de réguler les choix de destinée cellulaire entre cellules sœurs.

Sélection de publications :

HOT FROM THE PRESS !!
Tozer S, Baek C, Fischer E, Goïame R, Morin X
. Differential routing of Mindbomb1 via centriolar satellites regulates asymmetric divisions of neural progenitors.
Neuron 2017, 93(3):542-551.
https://authors.elsevier.com/a/1UWu63BtfGhq6I

di Pietro F, Echard A, Morin X. Regulation of mitotic spindle orientation : an integrated view.
EMBO Reports 2016, 17(8):1106-1130.

Saadaoui M, Machicoane M, di Pietro F, Etoc F, Echard A, Morin X. Dlg1 controls planar spindle orientation in the neuroepithelium through direct interaction with LGN.
The Journal of Cell Biology 2014, 206(6):707-717.

Tozer S, Morin X. Young Neurons Sever Ties to the Parental Niche.
Science 2014, 343(6167) : 146-147.

Loulier K, Barry R, Mahou P, Le Franc Y, Supatto W, Matho KS, Siohoi I, Fouquet S, Dupin E, Benosman R, Chedotal A, Beaurepaire E, Morin X, Livet J. Multiplex cell and lineage tracking with combinatorial labels.
Neuron 2014, 81(3):505-520.

Peyre E, Jaouen F, Saadaoui M, Haren L, Merdes A, Durbec P, Morin X. A lateral belt of cortical LGN and NuMA guides mitotic spindle movements and planar division in neuroepithelial cells.
The Journal of Cell Biology. 2011 Mar 28.

Morin X, Jaouen F, Durbec P. Control of planar divisions by the G-protein regulator LGN maintains progenitors in the chick neuroepithelium.
Nature Neuroscience 2007, 10(11) : 1440-8.




LGN controls planar spindle orientation
LGN controls planar spindle orientation
Clonal labelling in the chick spinal cord
Clonal labelling in the chick spinal cord