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Pierre Paoletti

Récepteurs du Glutamate et Synapses Excitatrices

La fonction du cerveau humain et sa capacité à évoluer en fonction de l’environnement reposent sur la dynamique des synapses chimiques. Notre équipe s’intéresse à l’étude des principes moléculaires qui sous-tendent la structure et la fonction des synapses chimiques. Nos recherches sont principalement axées sur les synapses glutamatergiques et les récepteurs NMDA (rNMDA), des récepteurs-canaux qui fournissent une composante clé de la neurotransmission excitatrice dans le SNC et qui sont des médiateurs essentiels de la plasticité synaptique. Les rNMDAR sont également des cibles d’un grand intérêt thérapeutique puisque leur dysfonctionnement est impliqué dans une variété de troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques dont la schizophrénie, le retard mental et l’épilepsie. Les travaux de notre équipe couvrent divers aspects allant des mécanismes structurels et allostériques des récepteurs à la pharmacologie spécifique des sous-unités, en passant par l’origine et l’évolution de la spécificité des neurotransmetteurs, la dynamique du microenvironnement synaptique et l’impact de la diversité de la signalisation des récepteurs sur la fonction des circuits neuronaux et le comportement. Notre approche est multi-échelle et couvre des domaines allant des neurosciences moléculaires et cellulaires à l’ingénierie des protéines, la phylogénie moléculaire, la biophysique des récepteurs, la physiologie synaptique, l’imagerie cellulaire, l’optopharmacologie et le comportement. Notre travail vise à déchiffrer la complexité de la communication neuronale. Nous tentons également d’exploiter les informations sur la régulation de la fonction des récepteurs et des synapses pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques de précision.

Paoletti P, Bellone C and Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity : impact of receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nature Reviews Neuroscience (2013) 14, 383-400.

Vergnano AM, Rebola N, Savtchenko LP, Pinheiro PS, Casado M, Kieffer BL, Rusakov DA, Mulle C and Paoletti P. Zinc dynamics and action at excitatory synapses. Neuron (2014), 82(5), 1101-14.

Klippenstein V, Hoppmann C, Ye S, Wang L, Paoletti P. Optocontrol of glutamate receptor gating and permeation by single side-chain photoisomerization. eLife (2017) 6, e25808.

Grand T, Abi Gerges S, David M, Diana MA, Paoletti P. Unmasking GluN1/GluN3A excitatory glycine NMDA receptors. Nature Communications (2018), 9(1):4769.

Esmenjaud JB, Stroebel D, Chan K, Grand T, David M, Wollmuth L, Taly A, Paoletti P. An inter‐dimer allosteric switch controls NMDA receptor activity. EMBO Journal (2019), 38(2):e99894.

Paoletti P, CR Ellis-Davies G and Mourot A. Optical control of neuronal ion channels and receptors. Nature Reviews Neuroscience (2019), 20(9):514-532.

Tian M, Stroebel D, Piot L, David M, Ye S, Paoletti P. GluN2A and GluN2B NMDA receptors use distinct allosteric routes. Nature Communications (2021), 12(1):4709.

Bossi S*, Dhanasobhon D*, Ellis-Davies G.C.R, Frontera J, de Brito Van Velze M, Lourenco J, Murillo A, Lujan R, Casado M, Perez-Otano I, Bacci A, Popa D, Paoletti P#, Rebola N#. GluN3A excitatory glycine recpetors control adult cortical and amygdalar circuits. Neuron (2022), 110(15):2438-2454.e8. *Co-1st author #Co-senior author

Piot L , Heroven C*, Bossi S*, Zamith J, Malinauskas T, Johnson C, Wennagel D, Stroebel D, Charrier C, Aricescu A.R#, Mony L# and Paoletti P#. GluD1 binds GABA and controls inhibitory plasticity. Science (2023), 382(6677):1389-1394 *Co-second author #Co-senior author




Mechanism of long-distance allosteric transduction in NMDARs
Mechanism of long-distance allosteric transduction in NMDARs
Light-sensitive NMDARs using genetically-encoded unnatural AAs
Light-sensitive NMDARs using genetically-encoded unnatural AAs
Zinc action at excitatory synapses
Zinc action at excitatory synapses