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S. Dieudonné / S. Supplisson

Transmission inhibitrice dans le cerveau

Contexte


Le fonctionnement normal du cerveau dépend du maintien d’un équilibre dynamique entre transmission synaptique excitatrice et inhibitrice. Toute altération de l’équilibre excitation/inhibition est susceptible de conduire à des états pathologiques, tels que l’épilepsie et l’hyperekplexie, ou de produire des états modifiés de conscience, comme lors de l’action des benzodiazépines ou des anesthésiques généraux. L’objectif de l’équipe est de comprendre comment des populations de neurones inhibiteurs numériquement minoritaires assurent la stabilité fonctionnelle des réseaux neuronaux à travers l’analyse de processus élémentaires tels que la libération activité dépendante de neurotransmetteur, l’intégration synaptique, la synchronisation et les oscillations d’ensembles neuronaux ainsi que le contrôle du gain dans les microcircuits cérébraux. À cette fin, ils développent une approche multi échelle allant de la dissection moléculaire du remplissage vésiculaire jusqu’à l’évaluation de l’effet comportemental induit par des stimulations optogénétiques in vivo.

Résultats et projets


L’équipe a montré que la transmission synaptique inhibitrice rapide, assurée par la glycine et le GABA dans le cerveau des vertébrés, pouvait être réduite à néant en quelques milliers de potentiel d’action à cause de l’épuisement des stocks de neurotransmetteurs. Maintenir une transmission inhibitrice efficace nécessite donc de compenser pour la libération synaptique afin de préserver l’approvisionnement en neurotransmetteurs nécessaire au remplissage vésiculaire. Les chercheurs ont montré que plusieurs transporteurs neuronaux avaient un rôle essentiel pour préserver le niveau de remplissage des vésicules par le GABA et la glycine pendant une activité soutenue. De plus, les données obtenues montrent l’existence d’une régulation limitant l’exocytose futile des vésicules vides. Ils étudient actuellement les mécanismes pré synaptiques impliqués dans la régulation du cycle vésiculaire dépendante de l’activité et du métabolisme.
Dans le cerveau postérieur, la glycine et GABA peuvent être libérés par des neurones distincts ou co-libérés par des neurones inhibiteurs mixtes. Ils ont montré que les cibles post-synaptiques d’un interneurone inhibiteur mixte pouvaient déterminer le phénotype de la transmission en choisissant d’exprimer sélectivement les récepteurs GABAA ou glycine. Ils explorent comment ce mécanisme entièrement post synaptique maintient l’équilibre excitation / inhibition lors de changement d’activité du réseau. Ils ont identifié des sous-populations de neurones inhibiteurs homologues présentant des rapports différents dans leur contenu GABA / glycine. En combinant les techniques de stimulation optogenetique et l’imagerie multiphotonique ultrarapide, ils souhaitent étudier comment ces sous-populations sont recrutées sélectivement par des patrons d’activité spécifiques. L’hypothèse est que ce recrutement, combiné avec le panachage post-synaptique des récepteurs, permet de passer d’un codage en fréquence de décharge à un codage populationnel.
Dans cette hypothèse, l’impact des neurones inhibiteurs sur l’activité du réseau serait la conséquence d’un recrutement préférentiel en fonction de l’activité, ce recrutement étant prédéterminé par les propriétés d’intégration de leur arbre dendritique et la plasticité de leurs entrées synaptiques. Pour pouvoir suivre et enregistrer l’activité dendritique avec une dynamique spatio-temporelle élevée, les chercheurs ont développé un microscope à accès aléatoire multiphotonique, en collaboration avec l’équipe de L. Bourdieu à l’IBENS et ont montré que la signalisation du calcium synaptique dans des cellules de Purkinje du cervelet est une fonction complexe contrôlée par l’activité présynaptique et postsynaptique. Ils étudient actuellement les relations entre l’influx de calcium, l’intégration dentritique et la plasticité synaptique sur différentes échelles de temps.
Enfin, les interneurones inhibiteurs interviennent dans la genèse d’oscillations cérébrales dans différentes bandes de fréquences. Par exemple, des oscillations cohérentes dans la gamme bêta (8 - 30 Hz) sont enregistrées dans un certain nombre de structures cérébrales distantes, allant du cortex sensori-moteur au cervelet, pendant les contractions musculaires isométriques. Les chercheurs de l’équipe ont montré comment les connexions électriques par des jonctions GAP entre les cellules de Golgi du cervelet promouvaient l’oscillation synchrone de la fréquence de décharge populationnelle à des fréquences bêta. Cette population d’oscillateurs cellulaires peut entrer en résonnance avec les entrées externes pour des fréquences sélectionnées, permettant ainsi de coordonner la transformation d’informations sensori-motrices provenant de zones cérébrales distantes. Ils envisagent d’utiliser les outils optogénétiques pour étudier le rôle de cet oscillateur cérébelleux in vitro et in vivo, dans des conditions physiologiques ou pathologiques comme le tremblement essentiel.

Ankri L, Husson Z, Pietrajtis K, Proville R, Léna C, Yarom Y, Dieudonné S, Yoe Uusisaari M. A novel inhibitory nucleo-cortical circuit controls cerebellar Golgi cell activity. Elife. (2015) 31:4.

Collot M, Wilms CD, Bentkhayet A, Marcaggi P, Couchman K, Charpak S, Dieudonné S, Häusser M, Feltz A, Mallet JM. CaRuby-Nano : a novel high affinity calcium probe for dual color imaging. Elife. (2015) 31:4

Giber K, Diana MA, M Plattner V, Dugué GP, Bokor H, Rousseau CV, Maglóczky Z, Havas L, Hangya B, Wildner H, Zeilhofer HU, Dieudonné S, Acsády L A subcortical inhibitory signal for behavioral arrest in the thalamus. Nat Neurosci. (2015) 18:562-568

Otsu Y, Marcaggi P, Feltz A, Isope P, Kollo M, Nusser Z, Mathieu B, Kano M, Tsujita M, Sakimura K, Dieudonné S. Activity-dependent gating of calcium spikes by A-type K+ channels controls climbing fiber signaling in Purkinje cell dendrites. Neuron (2014) 84:137-151.

Cesana E*, Pietrajtis K*, Bidoret C, Isope P, D’Angelo E, Dieudonne S* & Forti L*. Granule cell ascending axon excitatory synapses onto Golgi cells implement a potent feedback circuit in the cerebellar granular layer. J Neurosci (2013) 33, 12430-12446.

Wang L*, Tu P*, Bonet L, Aubrey Karin R & Supplisson S. Cytosolic Transmitter Concentration Regulates Vesicle Cycling at Hippocampal GABAergic Terminals. Neuron (2013) 80, 143-158,

Schwartz EJ, Rothman JS, Dugué GP, Diana M, Rousseau C, Silver RA & Dieudonné S. NMDA Receptors with Incomplete Mg2+ Block Enable Low-Frequency Transmission through the Cerebellar Cortex. J Neurosci (2012) 32, 6878-6893.

Rousseau CV, Dugué GP, Dumoulin A, Mugnaini E, Dieudonné S & Diana MA. Mixed Inhibitory Synaptic Balance Correlates with Glutamatergic Synaptic Phenotype in Cerebellar Unipolar Brush Cells. J. Neurosci. (2012) 32, 4632-4644.

Dugué GP, Brunel N, Hakim V, Schwartz E, Chat M, Lévesque M, Courtemanche R, Léna C & Dieudonné S. Electrical Coupling Mediates Tunable Low-Frequency Oscillations and Resonance in the Cerebellar Golgi Cell Network. Neuron (2009) 61, 126-139,

Rousseau F, Aubrey KR & Supplisson S. The glycine transporter GlyT2 controls the dynamics of synaptic vesicle refilling in inhibitory spinal cord neurons. J. Neurosci. (2008) 28, 9755-9768.