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David Holcman

Theoretical Modeling of Cellular Physiology

Contexte.

Les travaux de cette équipe pluridisciplinaire s’inscrivent dans le champ émergent de la modélisation des systèmes biologiques. L’objectif majeur est de développer des modèles mathématiques fondés sur les lois de la physique pour rendre compte des propriétés de la cellule à l’échelle de la molécule.
L’équipe s’appuie sur la physique statistique, les équations aux dérivées partielles, les systèmes dynamiques, les processus stochastiques et les simulations numériques. Chaque projet de recherche établit une étroite collaboration entre des théoriciens et des expérimentateurs de telle sorte que les hypothèses et les résultats quantitatifs puissent être validés sur le plan expérimental selon un processus itératif.

Résultats marquants.

Dans un travail pionnier, cette équipe a développé le cadre théorique qui permet de calculer le temps moyen que met une particule brownienne diffusant dans un espace confiné pour atteindre une petite ouverture pour s’échapper. Le problème dit « d’échappée belle » (narrow escape problem) défini par cette théorie est
récurrent en biologie cellulaire. Il représente en effet le temps que met une particule pour atteindre sa cible (récepteur, pore nucléaire…). Dans un premier temps, l’équipe a appliqué cette théorie à la modélisation de microdomaines, des zones limitées de la cellule dans lesquelles un nombre restreint de molécules effectuent une fonction spécifique. Les synapses, les endosomes ou encore les épines dendritiques sont des exemples de microdomaines. Les épines, des protubérances situées sur les dendrites, constituent un modèle privilégié pour l’étude de la transmission et de la plasticité synaptiques. L’équipe a modélisé la dynamique des ions calcium dans les épines et leur diffusion à partir de la densité post-synaptique, la zone où sont concentrés les récepteurs des neurotransmetteurs. En appliquant leur théorie, ces chercheurs ont établi, pour la première fois, la loi de diffusion calcique dans les épines et ont quantifié le rôle de la géométrie des épines dans la régulation de la diffusion.
Il a été découvert récemment que les cellules gliales, en particulier les astrocytes, sont organisées en réseaux et communiquent par le biais de jonctions communicantes dites jonctions gap. Ces réseaux ont-ils une influence sur l’activité des neurones ? A l’aide de modèles mathématiques,
l’équipe étudie à présent l’impact de ces jonctions et du réseau astrocytaire sur la régulation de la transmission synaptique. Plus récemment, dans une toute autre direction, ces chercheurs ont appliqué leur théorie à la modélisation du trafic intracellulaire de l’ADN dans le cytosol dans le but de mieux comprendre une infection virale. Le calcul de la probabilité, pour un virus, de parvenir jusqu’à un pore et du temps moyen de premier passage constitue typiquement un problème « d’échappée belle ». L’objectif est de construire des modèles stochastiques à l’échelle moléculaire rendant compte de la trajectoire du virus, de son entrée par endocytose puis son déplacement dans le cytoplasme, milieu très encombré à haut risque, jusqu’à un pore nucléaire. Après avoir mis au point le modèle de l’étape cytoplasmique libre du virus, l’équipe travaille sur le temps moyen de l’échappée de l’endosome. D’autres travaux en cours concernent l’organisation du noyau avec l’étude de l’agrégation des télomères et la réparation des cassures double brin.

Schuss Z., Singer A., Holcman D., Narrow Escape : Theory and Applications to Cellular Microdomains. Proc. Nat. Acad. Sci. (2007), 104(41) — 16098-103.

Holcman D., Modeling viral and DNA trafficking in the cytoplasm of a cell. J. of Statistical Physics (2007), 127(3) — 471-494.

Reingruber, Holcman D., The Gated Narrow Escape Time for Molecular Signaling. Phys. Rev. Letter (2007), 103 — 148102.

Lagache T., Dauty E., Holcman D., Physical principles and models describing intracellular virus particle dynamics. Current Opinion in Microbiology (2007), 12(4) — 439-45.

Giaume C., Koulakoff A., Roux L., Holcman D., Rouach N., Astroglial networks : a step further in neuroglial and gliovascular interactions. Nat
Rev Neurosci
(2010), 11(2) — 87-99.