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Nathalie Spassky

Rôles des cils dans le développement et la pathologie du cerveau

Le dogme, qui a longtemps prévalu en neurobiologie, selon lequel le cerveau adulte contrairement aux autres organes, était une structure figée incapable de produire de nouveaux neurones a été progressivement fissuré puis définitivement balayé par la découverte de cellules souches chez les mammifères. Ces cellules souches neurales (CSN) sont douées d’auto renouvellement et multipotentes car capables de se différencier en neurones et en cellules gliales. Elles sont présentes dans des niches situées dans deux régions du cerveau, la paroi ventriculaire du cerveau antérieur (ZSV) et l’hippocampe. La découverte de ces cellules souches laisse espérer leur utilisation en thérapie cellulaire pour le traitement des maladies neurodégénératives et devrait, par ailleurs, conduire à une compréhension des mécanismes en jeu dans la survenue de certaines tumeurs cérébrales. Cependant, ces espoirs ne pourront pas prendre corps tant que des questions cruciales demeureront sans réponse. En particulier, on ignore encore les mécanismes par lesquels les cellules souches transduisent les multiples signaux émanant de leur niche environnementale. L’intégration de l’ensemble de ces signaux contrôle la division, la différenciation et la survie de ces cellules. Les cellules souches embryonnaires et adultes ont en commun d’émettre un cil primaire qui, par sa localisation à l’interface entre l’espace des ventricules et les cellules épendymaires qui tapissent leur paroi, en fait un élément clé de la réception et l’analyse de ces signaux.

L’équipe de Nathalie Spassky a pour objectif de disséquer les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la biologie des CSN. Elle étudie en particulier le rôle du cil primaire au cours de la neurogenèse. Ce cil porte de nombreux récepteurs, en particulier les effecteurs de la voie Sonic Hedghehog (Shh), impliquée dans la migration des neuroblastes. Cette équipe a montré que l’ablation du cil primaire dans des souris mutantes inhibe la prolifération des progéniteurs induite par le morphogène Shh au cours du développement à la fois dans l’hippocampe et dans le cervelet. Il est ainsi démontré pour la première fois que le cil primaire est indispensable à la transduction du signal dans les progéniteurs dans ces deux régions du cerveau. L’absence ou le dysfonctionnement du cil induit des pathologies graves appelées ciliopathies fréquemment associées à des atteintes cérébrales (retard mental, ataxie cérébelleuse), ce qui confirme le rôle majeur du cil primaire dans le développement et le fonctionnement du cerveau.

Des travaux plus récents intéressent les cellules épendymaires qui tapissent les ventricules cérébraux. Ces cellules multi ciliées font partie de la niche des cellules souches neurales qu’elles entourent dans une architecture tridimensionnelle en rosace. L’équipe tente de décrypter les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent leur maturation et l’orientation des battements ciliaires. Elle a montré (i) que ces cellules dérivent des cellules de la glie radiaire (l’étape de la neurogenèse, entre neuroépithélium et astrocytes) mais ne constituent pas une population de CSN dans le cerveau adulte ; (ii) que les battements ciliaires coordonnés de ces cellules sont indispensables à l’écoulement normal du liquide céphalo-rachidien (LCR), à la formation d’un gradient de concentration des molécules de guidage au sein du LCR et à la migration des neuroblastes en direction de leur destination finale, le bulbe olfactif. Quels mécanismes rendent compte de l’alignement progressif des battements ciliaires au cours de la maturation des cellules épendymaires ? L’équipe a récemment montré que l’alignement parallèle du battement des cils fait intervenir un couplage entre des forces hydrodynamiques (l’écoulement du liquide) et certaines protéines de la voie de transduction dite de polarité planaire. Cette voie de signalisation découverte chez la drosophile est responsable de l’orientation uniforme de structures (cils, groupes de cellules) dans le plan de l’épithélium.

Y.-G. Han, N. Spassky, M. Romaguera Rosa, J.-M. Garcia-Verdugo, A. Aguilar, S. Schneider-Maunoury and A. Alvarez-Buylla. Hedgehog signaling and primary cilia are required for the formation of adult neural stem cells. Nat Neurosci, (2008) 11(3):277-84.

B. Guirao, A. Meunier, S. Mortaud, A. Aguilar, J.M. Corsi, L. Strehl, Y. Hirota, A. Desoeuvre, C. Boutin, Y.G. Han, Z. Mirzadeh, H. Cremer, M. Montcouquiol, K. Sawamoto, and N. Spassky). Coupling between hydrodynamic forces and planar cell polarity orients mammalian motile cilia. Nat Cell Biol, (2010) 12(4) :341-50.

Y. Hirota, A. Meunier, S. Huang, T. Shimozawa, O. Yamada, Y.S. Kida, M. Inoue, T. Ito, H. Kato, M. Sakaguchi, T. Sunabori, M.A. Nakaya, S. Nonaka, T. Ogura, H. Higuchi, H. Okano, N. Spassky, and K. Sawamoto. Planar polarity of multiciliated ependymal cells involves the anterior migration of basal bodies regulated by non-muscle myosin II. Development (2010) 137(18):3037-46.

A. Aguilar, A. Meunier, L. Strehl, J. Martinovic, M. Bonniere, T. Attie-Bitach, F. Encha-Razavi and N. Spassky. Analysis of human samples reveals impaired Shh-dependent cerebellar development in Joubert syndrome/Meckel syndrome. PNAS (2012) 109(42) :16951-6.

M.B. Grau, G. Gonzalez Curto, C. Rocha, M.M. Magiera, P. Marques, T. Giordano, N. Spassky and C. Janke. Tubulin glycylases and glutamylases have distinct functions in stabilization and motility of ependymal cilia. J Cell Biol (2013) 202(3) :441-51.